İstanbul’da ikinci Bizans Dönemi, Palailogos Hanedanı’nın 1261 yılında İstanbul’u Latinlerden geri almasıyla başlar. Ama bu dönem boyunca, İstanbul eski önem ve özelliğini bir daha kazanamayacaktır. Latinler tarafından bütün zenginlikleri talan edilen kent, bu süreç içerisinde bir ticaret merkezi olma vasfını da tamamen kaybetmişti. Bu durumun olumsuz etkileri İkinci Bizans Dönemi boyunca devam edecek ve bütün ticari üstünlüklerini tamamıyla Galata’ya kaptıran İstanbul, etrafı surlarla çevrili bir tarım kenti haline dönüşecektir. Bu dönem boyunca elde ettiği imtiyazlar sayesinde, Galata İstanbul’dan daha önemli bir kent haline gelmiştir.

İkinci Bizans Dönemi’nde İstanbul için olumlu bir gelişme, mezhep çatışmalarının durulmasıdır. Bu dönem içerisinde İstanbul tartışmasız bir biçimde Ortodoks Hıristiyanlığı’nın merkezi durumuna gelmiş, yine bu dönemde Bizans sanatı en olgun dönemini yaşamıştır. O yıllarda Kariye (Khore) Kilisesi’ne yapılan mozaikler Bizans sanatının zirvesi olarak kabul edilmektedir.

İkinci Bizans Dönemi aynı zamanda, İstanbul’un Osmanlılar tarafından gittikçe daralan bir çembere alınması ve yavaş yavaş fethedilmesi sürecidir. Bizans 1373’ten itibaren İstanbul Osmanlı’ya haraç ödemeye başladı. 1393 yılında Sultan Yıldırım Beyazıd, 1422’de Sultan II. Murad İstanbul’u kuşattı, ama başarılı olamadılar. Orhan Gazi’den itibaren Boğaz’ın Anadolu yakası Osmanlı’nın eline geçti. Aynı şekilde, 15. yüzyılda bir kaç önemsiz kasaba hariç bütün Trakya da fethedilmiş bulunuyordu.

Bu nedenle 15. yüzyılda Bizans İmparatorları Katolik Roma’dan sürekli yardım taleplerinde bulunmak zorunda kaldılar. Fakat Papalık, otoritesi altında birleşmesini şart koşuyordu. Bizans 1452'de bu talebe boyun eğmek zorunda kaldı. Bu birleşmenin İstanbul’da Ayasofya’da kutlanmak istenmesi çok sert tepkilere ve protestolara neden oldu. 1453 Mayıs’ında İstanbul’un fethedilmesiyle Bizans İmparatorluğu tarihe karıştı. Fakat İstanbul için yeni ve parlak bir dönem başlıyordu.