Kanuni Sultan Süleyman’ın tahtta kaldığı 1520-1566 yılları arasındaki 46 yıllık dönem, devlet için olduğu gibi İstanbul için de bir yükseliş dönemi olmuştur. Bu dönem boyunca İstanbul’da birçoğu günümüze de ulaşmış çok sayıda paha biçilmez eser inşa edilmiştir. 1509 depreminde büyük hasara uğrayan kent yeniden ve daha planlı bir biçimde restore edilmiş, şehir yeni bentler, su kemerleri, suyolları ve çeşmelerle bol suya kavuşmuştur. Medreseler, kervansaraylar, hamamlar, hasbahçeler ve köprülerle donatılan İstanbul, tam bir büyük kent görünümü kazanmıştır. Yine bu dönemde Haliç-Galata Limanı Akdeniz’in en işlek limanlarından biri haline gelmiştir.

Bu dönemde inşa edilen eserler, özellikle Mimar Sinan tarafından yapılanlar, şehre yepyeni bir görünüm kazandırmıştır. Süleymaniye Camii ve Külliyesi, Şehzadebaşı Camii ve Külliyesi, Sultan Selim Camii ve Külliyesi, Cihangir Camii, Mihrimah Sultan adına Edirnekapı ve Üsküdar’da yapılan camiler, Hürrem Sultan adına yaptırılan Haseki Külliyesi ve Haseki Hamamı bu dönemde inşa edilen eserlerin önemlileridir. Bu devirde açılan Sahn-ı Süleymaniye Medreseleri de İstanbul’a bir eğitim ve bilim merkezi olma özelliği kazandırmıştır.

Kanuni dönemi İstanbul için bir planlı kentleşme dönemi olmuştur. Bir yandan kente yeni göçlerin gelmesi engellenmiş, diğer yandan da surların çevresine ev yapımı yasaklanmıştır. Her evin pencerelerine kepenk konulması ve Galata’daki tüm yapılarda taş kullanılması zorunluluğu getirilmiştir. İstanbul’a bol su sağlamak için birçok tesis hazineden ayrılan ödenekle ve angarya sistemine başvurulmaksızın tamamlanmıştır. Şehir, Sarayburnu, Tersane, İskender Çelebi, Dolmabahçe, Tokat, Çubuklu, Sultaniye, Üsküdar, Haydarpaşa, Kandilli hasbahçeleri ve Büyükdere Korusu ile bezenmiştir. Kentin tüm iaşe ve ihtiyaçları devletçe üstlenilmiş; bu maksatla Rumeli şehirleri, Karadeniz Kıyıları ve Mısır’a bir takım yükümlülükler getirilmiştir. Yine İstanbul bu dönemde ‘kıraathane’lerle (kahvehane) tanışmıştır.

İstanbul’un büyüyerek eski sınırları dışına taşması ve yeni semtlerin ortaya çıkışı da Kanuni devrinde gerçekleşmiştir. Kasım Paşa, Piri Paşa, Piyale Paşa ve Ayas Paşa mahalleri bu dönemde kurulmuştur. Galata da bu dönemde çok canlıdır ve tek başına bir şehir büyüklüğüne ulaşmıştır. Yine bu yıllarda ilk kez olarak Beyoğlu’nda elçilik binaları açılacaktır.

Kanuni dönemi İstanbul’u bazı büyük felaketlere de şahit olmuştur. Veba salgınları bu dönemde bu dönemde İstanbul’u sık sık etkilemiştir. 1554’te çıkan yangın Ayasofya’dan Tahtakale’ye kadar olan kısmı, 1555’te çıkan yangın ise Galata’yı büyük hasara uğratmıştır. 1554’teki şiddetli fırtınada deniz kabarmış, dereler taşmış, birçok insan boğulmuştur. 1563’teki aşırı yağmur neticesi oluşan seller ise bundan da büyük zararlara yol açmış, hatta bu esnada Yeşilköy’de avlanmakta olan Kanuni Sultan Süleyman da tehlike atlatmıştır.