İstanbul, Haçlılarla ilk olarak 1096’da tanıştı. İmparaator Aleksios 1071’de Malazgirt’te kaybedilen toprakları alabileceğini umarak bu ilk Haçlıların gelmesine sevindi. Sözde, Müslümanlardan alınan topraklar Bizans’a verilecek, Bizans da Haçlıları destekleyecekti. Ama Haçlılar buna uymadılar ve 1099’da Kudüs Latin Krallığı’nı kurdular. İstanbul halkı Haçlıları hiç sevmedi ve sürekli tepki gösterdi. Bu arada Haçlı seferleri devam etti ve dördüncü sefer, İstanbul’un işgali ve paylaşılması ile sonuçlandı.

O dönemde Bizans’ta bir taht kavgası yaşanmaktaydı. Bunu fırsat bilen Haçlılar, Venedikliler’in de yardımıyla Haliç’e girdiler. Saldırı 9 Nisan’da başladı ve 13 Nisan 1204’de şehir ele geçirildi. Üç gün boyunca benzeri görülmemiş bir barbarlıkla İstanbul yağmalandı ve insanlar katledildi. Ayasofya’da dahil olmak üzere bütün anıtsal yapılar tahrip edildi, yüzlerce yıllık yazma kitaplar yakıldı. Birçok değerli Bizans eseri Avrupa’ya taşındı. Bu üç günün sonunda yağma düzenli hale getirildi ve Bizans, Haçlılarla Venedikliler arasında paylaşılarak bir Latin İmparatorluğu kuruldu.

Bu dönemden sonra İstanbul sürekli küçülmeye ve fakirleşmeye başladı. Şehrin soylu ve zenginleri İznik’e göç etti. Latin İmparatorluğu sadece İstanbul ve yöresinde egemenlik kurabildi. İznik (Nikia), Trabzon ve Yunanistan’daki Epiros’ta bir Bizans muhalefeti gelişti. 1254 yılına gelindiğinde Latin İmparatorluğu çepeçevre kuşatılmıştı. Bu esnada İstanbul çok fakirleşmiş, hatta Latin İmparatoru II. Baudouin ısınmak için sarayının ahşap bölümlerini yakacak olarak kullanmaya başlamıştı. Nihayet 1261 yılında Palailogos Hanedanı İstanbul’u tekrar ele geçirdi ve böylece İstanbul’daki Latin dönemi sona erdi.